你是否有过这样的经历：皮肤一痒就开始打喷嚏，或者肚子一痛就觉得快喘不上气？这些看似不相干的症状背后，可能藏着同一个 “总指挥”——痛感神经元。全球约有 4 亿人受哮喘困扰，过敏性鼻炎患者更是超过 10 亿，然而当前主流生物制剂仅对约 50% 的患者有效，部分人还会随时间推移逐渐失效。为什么这些针对免疫系统的 “王牌药物” 有时会失灵？答案或许与体内另一套 “通讯网络” 有关。

近日发表在《Nature》上的一项重磅研究，揭示了颠覆传统认知的发现：肠道中的痛感神经元竟能直接 “唤醒” 免疫反应，驱动过敏与哮喘发生，这一发现不仅改写了我们对过敏机制的理解，更指向了全新的 “神经-免疫-上皮” 三方对话通路，为更精准有效的治疗带来新希望。

2 型炎症是人体在皮肤、肠道、呼吸道等屏障表面的进化保守反应，原本用于对抗寄生虫感染、促进组织修复。传统观点认为，这种炎症主要由上皮细胞感知环境刺激后启动，神经元信号仅起调节作用，但具体如何整合来自上皮、神经元和免疫细胞的多样感觉输入，一直是未解之谜。

为破解这一难题，威尔康奈尔医学院等机构的研究人员选择用肠道蠕虫（旋毛虫）感染模型模拟过敏反应，重点观察了痛感感受器（伤害性神经元）的活动——这类神经元遍布全身，专门传递疼痛和瘙痒信号，能感知辣椒素等刺激物，研究人员推测它们可能也能感知过敏原。结果令人惊讶：寄生虫确实激活了痛感神经元，促使其释放神经肽 CGRP，而 CGRP 就像一个 “启动键”，迅速触发了后续的免疫级联反应。

痛感神经元释放的 CGRP 并非直接作用于免疫细胞，而是首先传递给肠道上皮中的特殊 “哨兵”——簇细胞。这类细胞顶端有刷状微绒毛，像探针一样伸入肠腔，负责监测寄生虫等入侵者，在对抗寄生虫反应中至关重要。更令人惊奇的是，痛感神经元不仅能激活现有簇细胞，还能促进上皮前体细胞快速增殖与分化，在 24 小时内使簇细胞数量显著增加，这正是痛感神经元实现快速高效抗寄生虫反应的关键策略。

通过空间转录组和单细胞 RNA 测序分析，研究人员进一步证实，痛感神经元激活能推动上皮祖细胞增殖分化，且肠道上皮细胞和簇细胞自身表达的 CGRP 受体亚基，是簇细胞产生应答和抗寄生虫 2 型免疫的必需条件。

这条 “神经 - 上皮” 回路本是进化赋予我们对抗寄生虫的利器，但在没有寄生虫的现代环境中，却可能 “反应过度” 成为过敏与哮喘的推手。研究人员指出，2 型免疫反应传统上被认为由上皮细胞与免疫细胞协调启动，而他们的研究揭示了神经系统在启动该反应中意想不到的关键作用——当痛感神经元误将花粉、尘螨等无害物质识别为 “威胁” 时，就会通过同样的 CGRP-簇细胞轴，启动不必要的 2 型炎症，进而导致过敏症状。这也解释了为什么过敏发作时，肠道痉挛等症状往往出现得非常早，甚至早于免疫系统被激活的明显证据，原来神经系统的 “误报警” 已经率先拉响了警报。

这一发现为现有治疗困境提供了新思路。当今的明星生物制剂之所以有效率有限，或许是因为只靶向了免疫系统，却忽略了神经系统这个重要的 “启动者”。下一代疗法有望同时针对免疫系统和神经系统，实现更有效的控制。如果在小鼠中发现的这一神经-免疫轴在人体中同样存在，针对 CGRP 或其受体的药物（已有部分用于偏头痛治疗）可能成为过敏性疾病的新选择。未来研究人员还能通过患者活检组织，检测痛感神经元与簇细胞的激活状态，推动研究成果向临床转化。

尽管这项研究聚焦于肠道，但其揭示的 “神经-上皮-免疫” 三方对话机制很可能具有普适性，同样的通路或许也驱动着呼吸道、皮肤等部位的过敏性炎症。这为哮喘、特应性皮炎等疾病的机制理解与治疗提供了全新视角，未来通过调控这一神经-免疫通路，有望让更多过敏患者摆脱困扰。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhang, W., Emanuel, E.R., Yano, H. et al. Neuro-epithelial circuits promote sensory convergence and intestinal immunity. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-025-09921-z