异常糖基化是癌细胞的标志性特征，在肿瘤侵袭和转移中起着关键作用。然而，糖原与前列腺癌（PCa）之间的关系仍然了解不足。

2026年2月16日，海军军医大学高旭、杨成华共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为B4GALNT4-Mediated Glycosylation of PDK1 Activates the PI3K-AKT Signaling Pathway to Promote Prostate Cancer Progression的研究论文。

本研究旨在筛选参与前列腺癌发生发展的糖基化相关基因，并探讨其发挥作用的分子机制。通过整合多个临床队列（TCGA和CPGEA）的RNA-seq数据并进行生化验证，研究鉴定出β-1,4-N-乙酰半乳糖胺转移酶4（B4GALNT4）是一个与前列腺癌患者病理分期晚、Gleason评分高及预后不良显著相关的糖基化基因。多因素Cox回归分析进一步证实，B4GALNT4是患者生存的独立预后因素。

机制上，研究发现B4GALNT4与PDK1相互作用，并在其N531位点对其进行糖基化修饰。这种N‑糖基化通过阻断PDK1的降解使其稳定，进而激活PI3K‑AKT信号通路。该信号轴在体外可促进前列腺癌细胞的增殖、迁移与侵袭。

此外，在体内异种移植模型中，敲低B4GALNT4可抑制肿瘤生长，并伴随PDK1与磷酸化AKT（p‑AKT）水平降低。综上，本研究表明B4GALNT4通过调控PDK1糖基化并激活PI3K‑AKT通路，成为前列腺癌进展的关键调控因子，提示B4GALNT4可作为前列腺癌的预后标志物及潜在治疗靶点。

前列腺癌（PCa）是男性中最常见的恶性肿瘤之一。尽管手术和放疗为局限性PCa患者提供了有效的治疗选择，但晚期PCa的治疗仍面临严重的临床挑战。雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期PCa的标准治疗选择，但由于ADT耐药性的出现，仍有10%至20%的晚期PCA患者在5年内进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），预后极差，中位总生存期（OS）仅约3 年。因此，探索新的治疗靶点并开发更有效的前列腺癌治疗策略至关重要。

糖基化是一种广泛的翻译后修饰，由糖基转移酶、核苷酸糖合成酶、转运蛋白和糖苷酶调控，在多种生理和病理过程中起着关键调控作用。研究表明，异常糖基化通过影响蛋白质稳定性促进肿瘤进展，进而导致不受控的增殖、EMT介导的侵入和血管生成。

同时，肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物的O-GlcNAc修饰可阻断其与PD-L1的结合，抑制PD-L1的溶酶体降解途径，导致PD-L1在细胞表面异常蓄积，同样增强肿瘤的恶性表型。此外，经糖基化修饰的蛋白已常规用作临床肿瘤标志物，在肿瘤早期诊断中发挥关键作用。尽管糖基化在多种肿瘤中至关重要，但针对前列腺癌糖基化的系统性研究仍十分匮乏。

β-1,4-N-乙酰半乳糖胺转移酶4（B4GALNT4）是一种关键的糖基转移酶，通过调控肿瘤相关蛋白的糖基化，促进多种癌症中肿瘤相关蛋白的发展。之前的研究发现了PCa组织中B4GALNT4表达升高，但其功能作用和分子机制仍不明确，亟需进一步研究。

值得注意的是，B4GALNT4催化N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）转移到N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc），产生LacdiNAc（GalNAcβ1→4GlcNAc）——这是PCa的潜在诊断标志物。这可能间接表明B4GALNT4在PCa中具有重要的生物学功能，进一步强调了对B4GALNT4在PCa中作用的深入研究的必要性。

PI3K-AKT信号通路在PCa的进展中起关键作用，其异常激活与肿瘤细胞增殖、转移及治疗耐药密切相关。研究显示，PTEN缺乏可以通过提升PI3K-AKT通路的负向调控来持续激活。此外，新型DNA修复酶NEIL3的高表达还能进一步激活PI3K-AKT轴，促进PCa增殖和转移。

因此，PI3K-AKT通路作为多重致癌因子的共同枢纽，在PCa的发育和进展中起着关键作用。作为PI3K-AKT通路的关键调控因子，3-磷脂酰肌醇依赖蛋白激酶-1（PDK1）可通过磷酸化途径激活AKT，进而调控下游的促生存信号网络。在胶质母细胞瘤中，PDK1通过整合上游致癌信号激活AKT，推动肿瘤细胞的侵袭生长、抑制凋亡和血管生成。在乳腺癌中，PDK1介导的AKT在Thr308位点磷酸化是推动癌细胞异常增生和转移的关键步骤。

因此，PDK1作为PI3K向AKT信号传递的核心组成部分和速率限制步骤。在各种癌症类型中，PDK1常常过度表达或表现出增强的活性，进一步增强致癌性PI3K-AKT信号。

B4GALNT4在小鼠模型中的功能验证（摘自Advanced Science）

基于上述研究背景，本研究旨在系统分析B4GALNT4在前列腺癌中的生物学功能及其潜在分子机制。通过对多个转录组数据库的整合分析，研究鉴定出B4GALNT4是可区分高危前列腺癌患者的关键糖基化相关基因。B4GALNT4高表达与前列腺癌肿瘤分期、Gleason评分及不良预后显著相关。深入机制研究表明，B4GALNT4通过介导PDK1蛋白N531位点的糖基化修饰，稳定PDK1表达并持续激活PI3K-AKT信号通路。

本研究发现了一条全新的B4GALNT4-PDK1糖基化轴，通过稳定PDK1驱动前列腺癌进展，为糖基化介导的肿瘤发生机制建立了新范式。重要的是，药理学抑制B4GALNT4介导的糖基化有望成为高危前列腺癌的有效治疗策略。此外，靶向该轴可与现有PI3K-AKT抑制剂产生协同作用，克服治疗耐药并改善前列腺癌患者预后。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202511293