代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一个全球性健康问题，影响着全球近四分之一的人口。通用控制非抑制蛋白 5（GCN5）是一种组蛋白乙酰转移酶（HAT），已被证实参与多种疾病进程，但其在 MASLD 中的作用尚不明确。

2026年2月16日，中国药科大学郑祖国、李萍、杨华、长治医学院来丽娜共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为GCN5 drives MASLD progression through LXRα/SREBP1c signaling pathway–mediated de novo lipogenesis的研究论文。

本研究通过实验证实，人类及雄性小鼠的进行性MASLD由GCN5驱动，而非p300/CREB结合蛋白相关因子（PCAF）激活所致。肝细胞特异性的GCN5过表达加速MASLD进展，而其消融则减轻病情严重程度。此外，使用CPTH2对GCN5进行药理学抑制能够改善MASLD。

代谢组学与RNA测序分析表明，GCN5通过上调SREBP‑1c介导的脂合成基因转录，促进从头脂肪生成（DNL）。机制上，GCN5在SREBP‑1c启动子区域对组蛋白H3进行乙酰化修饰，通过其固有乙酰转移酶活性增强转录。

本研究进一步证实GCN5是LXRα诱导SREBP‑1c表达的关键调控分子，提示靶向GCN5可选择性抑制SREBP‑1c驱动的从头脂肪生成，且不影响LXRα介导的胆固醇逆向转运（RCT）。值得注意的是，肝X受体（LXR）激动剂T0901317与CPTH2联合用药，在体内外均可协同降低脂质蓄积，为MASLD提供了极具前景的治疗策略。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），是一项全球性健康问题。2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Resmetirom——一种口服选择性甲状腺激素受体（THR）-β激动剂，用于治疗伴有肝纤维化的MASH。

该批准标志着首个针对MASH的靶向药物疗法问世。然而，其临床疗效仍有待进一步验证。因此，亟需阐明MASLD发生发展的机制，以推动有效治疗手段的开发。

MASLD由多种环境与遗传因素的复杂相互作用引发。近年模型则认为，多种因素共同参与MASLD的发生发展。脂肪酸及其代谢产物与单纯性脂肪变性向MASH的转变有关。胰岛素抵抗（IR）促进肝脏游离脂肪酸蓄积，进而引发内质网（ER）应激、氧化应激，最终导致肝细胞凋亡。

反过来，脂肪酸通过促进脂质储存加重肝脏IR。尽管已有这些认识，驱动MASLD发病的确切机制仍不明确。表观遗传学为理解生活方式、环境暴露及其他危险因素如何影响MASLD发生提供了有力框架。

组蛋白乙酰化是一种主要发生在组蛋白H3和H4N端尾部特定赖氨酸残基的翻译后修饰，可调控染色质可及性与基因表达。组蛋白乙酰转移酶（HATs）与组蛋白去乙酰化酶（HDACs）维持组蛋白乙酰化的动态平衡。证据表明，MASLD中组蛋白乙酰化模式发生改变。母体高脂饮食（HFD）可降低胎鼠肝脏中HDAC1蛋白水平。这些结果提示，高脂饮食诱导的母体肥胖可通过组蛋白修饰改变胎儿染色质结构。

通用调控非抑制蛋白5（GCN5）是首个在酵母中被克隆并鉴定的HAT，属于N-乙酰转移酶超家族。GCN5在真核生物中高度保守，包含一个识别乙酰化组蛋白的C端溴结构域（BRD）、一个催化活性较强且相对保守的HAT结构域，以及一个识别核小体N端的PCAF同源结构域。

GCN5主要在肝脏、脑、甲状腺、肾脏和脾脏中表达，主要定位于细胞核并与微管细胞骨架相关。在哺乳动物中，GCN5与p300/CREB结合蛋白相关因子（PCAF）具有73%的序列同源性，二者均具有组蛋白乙酰转移酶与赖氨酸乙酰转移酶活性。

CPTH2可减轻T0901317诱导的脂质蓄积，同时维持胆固醇逆向转运（RCT）（摘自nature communications）

GCN5可乙酰化组蛋白H3的赖氨酸残基K9和K14，也可乙酰化非组蛋白。功能上，GCN5调控细胞增殖、代谢与炎症，其异常表达与癌症、代谢性疾病、自身免疫病及神经系统疾病的进展相关。近年来，GCN5成为极具潜力的治疗靶点，已有高通量筛选方法用于鉴定选择性抑制剂。

迄今为止，已有超过20种具有不同结构骨架的小分子抑制剂被报道。研究表明，GCN5调控肝脏糖异生并与糖尿病密切相关，但其在MASLD中的作用尚未阐明。基于临床与实验证据研究了肝细胞GCN5在MASLD进展中的作用。研究发现，GCN5通过调控LXRα/RXRα介导的SREBP1c转录活性，促进肝脏从头脂合成（DNL）。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69736-y